U2 begon in oktober 1976 op de Mount Temple Comprehensive School in Dublin onder de naam Feedback. Larry Mullen jr. had een blaadje opgehangen in de schoolkantine waarop je je kon aanmelden voor de band. Bono reageerde, waarbij hij zei dat hij kon gitaarspelen en zingen, wat hij allebei (zoals hij in een interview later zei) niet kon. Ook The Edge reageerde. Adam Clayton zou er - volgens een interview - bijgevraagd zijn; "Hij zag er zo stoer uit, als hij bij de band zou komen, zouden we vast populair worden". De toen gevormde band bestond nog uit vijf leden; naast de uiteindelijke U2-bezetting was dat Dik Evans (de broer van The Edge) op gitaar. Begin 1978 veranderde de band zijn naam in The Hype. In die periode verliet Dik Evans de band. Vrijwel tegelijkertijd wijzigt de band op advies van de Ierse zanger en reclameman Steve Averill zijn naam in U2 (de naam van het in 1960 boven Rusland neergehaalde Amerikaanse spionagevliegtuig, met aan boord Gary Powers). Op 15 oktober 1980 speelde de band voor het eerst in Nederland, in De Melkweg te Amsterdam. Drie dagen later trad U2 op in een klein zaaltje in Ukkel voor een zeventigtal toeschouwers, die elk 220 Belgische frank betaalden.

U2 werd, evenals bijvoorbeeld de Schotse band Simple Minds, veelal tot de stroming new wave gerekend. De band ontwikkelde op de eerste albums, Boy (1980) en October (1981), evenwel een eigen en duidelijk herkenbare stijl. Vooral in de beginjaren heeft het christelijke geloof een sterke invloed op de songteksten van U2, wat met name te merken is aan nummers als "I will Follow", "Gloria" en "With a Shout (Jerusalem)".

Na een korte stilte rondom de band werd in 1983 het album War uitgebracht. Twee nummers van dit album werden hits over de hele wereld: New Year's Day en het krachtige Sunday Bloody Sunday, dat teruggrijpt op het bloedbad van zondag 30 januari 1972 (Bloody Sunday), waarbij dertien doden vielen tussen demonstranten en het Britse leger in Derry, Noord-Ierland.

Na het album The Unforgettable Fire (1984) werd The Joshua Tree (1987) uitgebracht, door velen beschouwd als het hoogtepunt in het oeuvre van U2. Het album bereikte zowel in het Verenigd Koninkrijk als in de Verenigde Staten de eerste plaats in de hitlijsten en er werden wereldwijd meer dan 25 miljoen exemplaren van verkocht.

U2 hield zich hierna bezig met het album Rattle and Hum (1988) en de gelijknamige documentaire over de band. Rattle and Hum trekt niet de lijn door van de vorige albums, maar is een hommage aan Amerikaanse muziek. Het is een mengelmoes van covers en eigen nummers, zowel in studio's als bij concerten opgenomen. Onder meer B.B. King werkte mee aan dit album.

De band was op dat moment zo in de belangstelling dat de over-exposure bijna het einde betekende van U2. De bandleden trokken zich terug en sloegen, mede door een lang verblijf in Berlijn, een nieuwe weg in. Het resultaat van het verblijf in Berlijn, het album Achtung Baby (1991), was veel experimenteler dan de vorige albums. De band zocht een nieuwe stijl: De Zoo TV-tour en het album Zooropa (1993) hadden als thema een parodie op de amusementsindustrie. Dit thema werd verder voortgezet met het album Pop (1997) en de daarop volgende groots opgezette Popmart-tour.

De Elevation-tour, volgend op het album All That You Can't Leave Behind (2000), was veel kleinschaliger. Dit album was wel weer ouderwets succesvol. Er gingen bijna 12 miljoen exemplaren van over de toonbank. In Nederland scoorde U2 voor het eerst een nummer één hit en later dat jaar nogmaals met de nummers: Beautiful Day en Elevation.

Na Elevation werd het stil rond de band. Bono besteedde ondertussen veel tijd aan zijn nieuwe organisatie DATA (Debt-AIDS-Trade-Africa), die onder meer streeft naar vermindering van de schuldenlast in Afrika. Op 22 november 2004 verscheen het volgende album van de band: How to Dismantle an Atomic Bomb. De eerste single hiervan, Vertigo, was vanaf 24 september 2004 op de Nederlandse radio te horen en was beschikbaar in de Nederlandse winkel vanaf 8 november 2004. De tweede single "Sometimes You Can't Make It On Your Own" heeft Bono geschreven ten tijde dat zijn vader Bob Hewson stervende was aan de gevolgen van kanker. Dit nummer heeft Bono ook gezongen tijdens de begrafenis van zijn vader. Van HTDAAB zijn tot op vandaag wereldwijd 12 miljoen exemplaren verkocht.

Op 14 maart 2005 is U2 opgenomen in de Rock and Roll Hall of Fame. In 2006 nam U2 samen met Green Day een versie op van het nummer "The Saints Are Coming" van de Schotse punkgroep The Skids, van de latere Big Country-voorman Stuart Adamson. De opbrengsten van deze single gaan naar de stichting Music Rising van The Edge voor de slachtoffers van de orkaan Katrina in New Orleans. En om het goede voorbeeld te geven op 1 januari 2007 de single Window in the skies in de winkels. Beide singles zijn afkomstig van het verzamelalbum U218 Singles. Dit is tevens het laatste album dat U2 uitbrengt op het Island-label. De band maakte in 2006 de overstap naar Mercury Records bekend. Op 23 januari 2008 werd een 3-D concertfilm uitgebracht, U2 3D. De film is tijdens de Vertigo Tour opgenomen.